Léčebné možnosti

Některou z poruch imunity, která může mít souvislost s neschopností otěhotnět a/nebo donosit dítě, nalézáme přibližně u 10 % pacientek center asistované reprodukce. Řadu z těchto poruch imunity umíme léčebně ovlivnit a zvýšit tak šanci na otěhotnění a příznivý průběh těhotenství.

Pojmem imunointervence se označuje umělé a cílené ovlivňování imunitních reakcí organizmu. Imunointervenční terapie může být imunosupresivní (potlačující imunitní odpověď), imunosubstituční (doplňující chybějící složky imunity), imunonormalizační nebo imunomodulační (ovlivňující jen některé pochody v imunitních reakcích). V reprodukční imunologii se využívá zejména posledně jmenovaných imunomodulačních léčebných postupů.

Je třeba zdůraznit, že jakoukoliv léčebnou imunointervenci musí mít lékař podloženu anamnézou, klinickým obrazem a výsledky vyšetření. Jinými slovy: ordinovat imunologickou léčbu naslepo nebo systémem „co bychom ještě mohli vyzkoušet“ je nesprávné. Na druhou stranu – léčí se vždy lidé, nikoliv laboratorní nálezy. Stejně nesprávné tedy je i automatické zahájení imunointervenční léčby na základě jediné nebo jednorázově prokázané laboratorní odchylky, pokud nic jiného pro poruchu imunity nesvědčí. Žijeme navíc v době, kdy na nás denně z reklam útočí široké spektrum látek různého původu „na imunitu“. Proto přinášíme stručný souhrn léčebných postupů, které na našem pracovišti nabízíme při léčbě imunologických příčin poruch plodnosti.

Kortikosteroidy

Patří stále k nejúčinnějším a nejčastěji používaným imunomodulačním lékům. Ovlivňují imunitní systém tak, že přímo v buněčných jádrech regulují funkce genů pro různé složky imunity. S pomocí kortikosteroidů lze ovlivnit počty bílých krvinek (leukocytů a lymfocytů), tvorbu prozánětlivých působků (cytokinů), funkce řady enzymů a propustnost cév pro důležité hráče zánětu, nebo utlumit tvorbu nesprávných protilátek.

V reprodukční imunologii používáme kortikosteroidy v tabletové nebo injekční formě zejména v těchto případech:

při průkazu nesprávných a/nebo nadpočetných leukocytů v krvi a/nebo v děložní sliznici, které svým působením mohou znesnadnit setkání spermie s vajíčkem, usídlení a život embrya v děloze;
při nežádoucím zánětu;
při potřebě potlačit tvorbu nesprávných auto/protilátek.

Dávku, lékovou formu a délku léčby vždy určuje imunolog s vědomím charakteru imunitní poruchy, a s ohledem na její intenzitu a průběh. Často se začíná vyšší (tzv. iniciální) dávkou, která je postupně (během dnů až týdnů) snižována na nejnižší tzv. udržovací dávku. Pacientka by měla počítat s pravidelnými kontrolami účinku léčiva - zpočátku jsou tyto kontroly častější (třebas i po 1-3 týdnech), při udržovací léčbě je lze intervaly prodloužit. Z podstaty působení kortikosteroidů vyplývá, že od nich nelze čekat okamžitou změnu fungování imunitních mechanizmů, tj. že potrvá dny až týdny, než je dosaženo žádoucí změny.

Podání kortikosteroidů může být problematické u žen s cukrovkou, vysokým krevním tlakem, vysokým stupněm obezity, zánětlivými chorobami žaludku, závažnými poruchami srážení krve, s obtížně léčitelnou poruchou nitroočního tlaku nebo s těžkými depresivními stavy.
Dávky kortikosteroidů používané v reprodukční imunologii jsou obvykle malé nebo střední, léčba je proto sdružena s velmi nízkým rizikem vzniku nežádoucích reakcí. Pokud se vyskytnou, jde o zvýšenou náchylnost k infekcím, změny nálad, bolesti hlavy, případně o otoky související s nesprávným hospodařením se sodíkem a vodou.

Mladé ženy se v souvislosti s užíváním kortikosteroidů často obávají nárůstu tělesné hmotnosti. Při dávkách podávaných krátkodobě v indikaci poruchy plodnosti prakticky nedochází k nesprávnému přerozdělení tuku v těle, ani k úbytku svalové hmoty. Problémem však může být zvýšená chuť k jídlu a zadržování vody. Řešením je vyvážená strava, dostatečný příjem bílkovin, omezení soli, dostatečný příjem potravin s obsahem draslíku a hořčíku, a přiměřená fyzická aktivita.

Ke kortikosteroidům může lékař předepsat léky na ochranu žaludku před podrážděním, vitamín D a vápník k ochraně kostí a zubů, nebo tablety s draslíkem a hořčíkem.

Je dobré vědět, že pokud se kortikosteroidy podávají dlouhodobě (týdny až měsíce), nelze je obvykle ze dne na den vysadit, dávka se postupně během několika dnů snižuje až do vysazení.

Intralipidy

Jde o sterilní tukové emulze obsahující sójový olej a lecitin. Směs různých nenasycených tuků působí na imunitní systém velmi rychle a účinně přes spínače imunitních reakcí zvané receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem (PPAR). Takto složitý název náleží velmi důležitým a na mnoha buňkách přítomným „tlačítkům“, jejichž stlačením se spustí nebo zablokuje kaskáda různých dějů, například zánětlivá kaskáda.

V reprodukční imunologii používáme intralipidy zejména v případech, kdy potřebujeme rychle a rázně potlačit nežádoucí reakce bílých krvinek, a to zejména NK (natural killers) a T-lymfocytů. Jde o magistraliter připravovanou infuzi, která je rozepsána lékařem přímo pro konkrétní pacientku a zhotovena bezprostředně před podáním. To je jeden z důvodů, proč intralipidy používáme při přesně načasovaném početí, tj. zejména v souvislosti s embryotransfery. Je důležité zmínit, že imunomodulační účinek intralipidu souvisí s jeho dávkou a koncentrací, a také že první infuzi je vhodné podat ještě před vzestupem hladiny progesteronu v krvi. Proto také při terapii intralipidy používáme osvědčená dávkovací schémata, která obvykle počítají s podáním první infuze dostatečně včas před embryotransferem. V graviditě je lze podávat v jedno- až třítýdenních intervalech, počínaje II.trimestrem gravidity již jejich uplatnění klesá.

Intralipidy se podávají nitrožilní infuzí, která trvá cca 1,5 hodiny. Léčba je velmi bezpečná a dobře tolerovaná. Intralipidy nelze podat lidem s alergií na sóju, vejce a arašídy, podání může být problematické u žen se závažnou poruchou metabolizmu tuků nebo se závažnou nemocí jater.

Inhibitory fosfodiesterázy

Jde o léčiva, která mimo jiného tlumí tvorbu embryotoxických působků v bílých krvinkách. V reprodukční imunologii je používáme zejména v případech, pokud poruchu buněčné imunity neumíme nebo nesmíme ovlivnit kortikosteroidy, nebo je jejich efekt nedostatečný. Nejčastěji používaný pentoxifylin je tabletové léčivo užívané jednou nebo dvakrát denně. Lék je velmi dobře snášen. K nežádoucím účinkům patří snížení krevního tlaku s tím spojené mírné obtíže typu bolestí hlavy.

Imunoglobuliny

Jde o léčivé přípravky vyrobené z plazmy mnoha tisíců dárců krve. Obsahují různorodé protilátky třídy IgG proti celé řadě škodlivin, proto se jim říká polyspecifické. Jejich zásah do fungování imunity je mnohotvárný, v reprodukční imunologii využíváme zejména jejich vlivu na zrání a zvýšení počtu regulačních T lymfocytů (Treg), které jsou hlavním imunologickým garantem navození tolerance plodu matčinou imunitou.

Polyspecifických imunoglobulinů bude vždy omezené množství, protože jde o krevní deriváty - a dárců krve není nikdy dost. Ze stejného důvodu jde též o léčiva velmi drahá. Lékař proto musí pečlivě zvážit, zda a v jaké dávce v reprodukční imunologii imunoglobuliny použít. Je navíc třeba zdůraznit, že polyspecifické imunoglobuliny mají poměrně přísná preskripční omezení, což znamená, že jejich úhrada z veřejného zdravotního pojištění je vázána jen na několik málo diagnóz.
V reprodukční imunologii lze zvážit jejich podání u žen s opakovanými potraty nebo po opakovaných selháních implantace kvalitního embrya za podmínky laboratorně prokázané poruchy buněčné imunity. Druhou skupinou jsou ženy s nedostatečnou tvorbou vlastních důležitých imunitních faktorů (například protilátek).

Polyspecifické imunoglobuliny se podávají formou nitrosvalových injekcí, podkožních nebo nitrožilních infuzí. Jelikož jde o krevní deriváty, smí být podány pouze ve zdravotnickém zařízení, které má s léčbou zkušenosti a je k terapii řádně vybaveno. Dávkování je individuální a závisí na požadované dávce a preferované cestě podání.

Nežádoucí reakce jsou velmi vzácné. Patří k nim reakce přecitlivělosti, u velmi vysokých dávek je třeba vést v patrnosti riziko trombózy. Přes všechna opatření vedoucí k minimalizaci přenosu infekce nelze zcela vyloučit přenos infekce šířící se krví.

Jiná léčiva

Ve spolupráci s hematologem lze k modulaci imunitní odpovědi použít nízkomolekulární hepariny. Jde o injekce ovlivňující srážení krve. Pokud se používají v tzv. profylaktické dávce, tj. jako ochrana před vznikem krevní sraženiny, mohou mít přídavný imunomodulační účinek - příznivě ovlivňují například takzvanou komplementovou kaskádu. Heparinová léčba je využívána u pacientek s autoimunitním onemocněním a pozitivitou antifosfolipidových protilátek, kdy jeho podávání může snížit počet časných těhotenských ztrát a výskyt preeklampsie.

Kyselina acetylsalicylová má dlouho známé protizánětlivé účinky. Navíc příznivě ovlivňuje rovnováhu lokálních enzymů a hormonů, čímž chrání cévy zásobující plod před sraženinami a zánětem. Používá se u žen s antifosfolipidovým syndromem a je účinná v prevenci preeklampsie u žen s vysokým nebo středním rizikem této nemoci, pokud je terapie zahájena před 16.týdnem těhotenství.

Vitamin D je řazen mezi vitaminy rozpustné v tucích. Podle nejnovějších poznatků však jde o hormon s mnohotvárným působením, který hraje důležitou úlohu v regulaci imunity. Jeho dostatečné množství v místě usídlení embrya je podmínkou pro správnou rovnováhu složek imunity, které chrání embryo před nežádoucími vlivy prostředí. Vitamin D je důležitý též pro správný rozvoj cév placenty – jejich porucha se může projevit až v pokročilém těhotenství a vést k preeklampsii a dalším těhotenským komplikacím.

Metformin je lék určený k léčbě cukrovky 2.typu. Své uplatnění však nachází jako pomocné léčivo při poruše ovulace v důsledku syndromu polycystických vaječníků (PCOSy). Zejména u žen s PCOSy a nadváhou využívají lékaři i protizánětlivého účinku metforminu. Obezita je prozánětlivým stavem, a právě zánět je jedním z faktorů ovlivňujících plodnost obézních žen. Samostatně však metformin jako imunomodulátor nevyužíváme.

Na našem pracovišti aktuálně NEPOUŽÍVÁME v indikaci poruchy plodnosti některá léčiva, o která se u nás pacientky někdy zajímají na doporučení jiných (často zahraničních) pracovišť, nebo se o nich dozvědí z internetových poraden a diskusí.

terapeutické monoklonální protilátky neboli biologická léčiva. Důvodem je zejména nepoměr mezi vysokým rizikem vedlejších účinků a možným přínosem této léčby. Pokud je však biologická léčba nasazena z důvodu chronické autoimunitní nemoci (idiopatický střevní zánět, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida apod), řídíme se doporučeními příslušného specialisty. Pro řadu biologických léčiv již existují pevné a jasné důkazy o jejich bezpečnosti jak při snahách o početí, tak v těhotenství.
růstové faktory. Důvodem je opět chybění dostatečných důkazů pro jejich použití a vysoké riziko nežádoucích účinků.
tacrolimus – ze stejných důvodů jako u dvou výše zmíněných skupin léků.
imunizace partnerovými bílými krvinkami. Od této metody bylo již poměrně dávno celosvětově upuštěno pro neúčinnost a riziko reakcí přecitlivělosti.
hydroxychlorochin. Ač jde o velmi účinný a bezpečný lék k léčbě řady autoimunitních nemocí, oficiální dokument Státního ústavu pro kontrolu léčiv konstatuje, že „hydroxychlorochin se během těhotenství nemá podávat, vyjma případů, kdy dle lékaře potenciální přínos převáží možné riziko.“ Pokud tedy žena lék potřebuje kvůli diagnóze revmatoidní artritidy, Sjögrenovy nemoci, SLE apod., lze jej použít i při snahách o těhotenství.
azathioprin. Jde rovněž o velmi účinný lék k léčbě řady poruchy imunity, který je navíc bezpečný i v těhotenství, protože neprostupuje do krevního oběhu plodu. Jeho účinek na imunitu se však projevuje až během několika měsíců, proto jej za účelem ovlivnění imunologického faktoru neplodnosti nepoužíváme. Pokud však žena dlouhodobě užívá azathioprin k léčbě autoimunitní choroby (například Crohnovy nemoci) nebo po transplantaci, lék ponecháváme v medikaci.

Závěrem připomínáme, že každý člověk je unikát. A vědecký pojem „personalizovaná medicína“ neříká nic jiného, než že každé tělo se chová jinak, že na dvě osoby může mít jeden lék dosti odlišné účinky, a že když určitá léčba pomohla vaší kamarádce, neznamená to, že je to správné řešení i pro vás.